如今，多达20％的重症监护病房患者需要肾脏替代疗法（RRT），而持续性肾脏替代疗法（CRRT）是首选技术。在CRRT中，必须有效地对体外回路进行抗凝，以防止回路或过滤器凝结并保持过滤器性能。目前，CRRT有多种全身性和区域性抗凝模式。在世界范围内，普通肝素是使用最广泛的抗凝剂。所有全身性抗凝不佳均与严重的不良反应有关。最重要的是出血并发症和肝素诱导的血小板减少（HIT-II）。柠檬酸局部抗凝（RCA）是一种安全有效的技术。与全身性抗凝相比，RCA可以延长过滤器运行时间，减少出血并发症，可以有效控制酸碱状态，并减少诸如HIT-II的不良事件。
如今，RCA可被推荐为大多数需要CRRT的危重患者的首选治疗方法。重症监护病房（ICU）中多达50％的重症患者发生急性肾损伤（AKI）。今天，所有ICU患者中约有10–20％需要肾脏替代治疗（RRT）。那些患者的最佳RRT仍然是一个争论的问题。然而，由于改善的血液动力学稳定性和更好的容量控制，连续肾替代疗法（CRRT）比间歇疗法更可取。
在CRRT期间，必须对体外回路进行有效的抗凝，以防止回路或过滤器凝结并保持过滤器性能。回路内的血液凝结会降低溶质清除率，并可能导致失血。另外，较短的过滤器寿命会增加工作量和总体处理成本。
直到最近，最常用的抗凝方式是全身应用普通肝素（UFH）或其他抗凝剂。显然，对于任何全身性抗凝剂而言，防止体外回路中凝结所需的剂量也会削弱患者的凝血功能。因此，全身性抗凝剂通常会增加出血的风险，而对于经常有凝血功能受损和血小板计数降低的重症患者，出血风险甚至更高。出血并发症可能最致命，但在任何情况下都会增加输血需求并增加与输血相关的不良反应的风险。
因此，全身性抗凝的患者会在“Scylla和Charybdis”之间移动，即，抗凝和出血过多的风险与抗凝效率低下，反复过滤器凝结和输送失败有关。病因中最具威胁性的风险是出血，经过单独的风险评估，许多患者未接受任何抗凝治疗。不出所料，其中的过滤器运行时间很短。
如今，针对抗凝剂的新策略仅限于体外循环。有区域肝素-鱼精蛋白抗凝（RHPA），但最有前途的方法是区域柠檬酸盐抗凝（RCA）。在这篇综述中，我们将讨论针对CRRT的最相关的抗凝策略，重点是RCA。
全身抗凝CRRT
普通肝素
UFH是一种葡糖氨基聚糖，由葡萄糖胺和艾杜糖酸的重复硫酸化的二糖构成。它由内皮细胞，肥大细胞和嗜碱性粒细胞合成。肝素增加了酶抑制剂抗凝血酶III（ATIII）的活性，从而增强了ATIII抑制Xa因子（Stuart–Prower因子），IIa（凝血酶），IXa，Xia和XIIa的活性的能力。
如今，肝素已成为危重患者抗凝的标准药物。它的主要优点包括低成本，通过实验室检测（凝血酶原时间，aPTT）和床旁检测（活化凝血时间，ACT）监测其效果的广泛可能性。此外，肝素可以通过鱼精蛋白的给予立即拮抗。由于这些原因，肝素一直是最常用的抗凝在CRRT了几十年。
尽管已在临床实践中实施，但CRRT中的全身性肝素抗凝治疗表现出一些主要和次要的不良反应，包括出血事件，肝素诱导的血小板减少症（HIT-II），促炎作用以及由于肝素耐药性导致的无效抗凝作用。
出血事件
在危重疾病期间，患者出血风险增加（例如，先前的手术，创伤，凝血病）。因此，肝素的全身抗凝治疗可增加这些患者出血的风险。全身肝素治疗CRRT时，有5–40％的患者发生出血事件，并且已经描述了致命的出血并发症。与RCA相比，全身性肝素抗凝治疗中出血事件更频繁发生。图1总结了比较肝素与RCA的研究得出的出血事件发生频率。
肝素诱导的血小板减少
作为全身性肝素治疗的不利影响，肝素和血小板因子4（PF4）的复合物可以触发针对这些复合物的抗体的产生。在医学和外科手术患者中，这种抗体产生的发生率在8％和17％之间变化。肝素-PF4复合物的抗体可以与血小板质膜上的FcγRIIA受体结合。这种结合激活血小板，导致促凝颗粒的释放。随后导致血栓形成状态，可能危及生命，血栓形成或血栓栓塞。几项研究表明，与RCA相比，全身肝素治疗的患者HIT-II发生率更高。
肝素和炎症
ATIII通过在脓毒症中保持微血管完整性发挥抗炎作用，从而保护其免受随后的器官功能障碍。通过肝素结合，ATIII的保护作用减弱。
除了ATIII介导的肝素对炎症的作用外，肝素本身还具有促炎和抗炎作用。肝素特别是在败血病患者中使用肝素是否具有保护性或有害性仍存在争议。
肝素抵抗
患者之间肝素反应的差异很大。当每天总剂量超过35,IU静脉UFH需将aPTT延长至正常平均值1.5–2倍时，建议使用“肝素抵抗”一词。肝素耐药性可能由ATIII缺乏症介导。先天性ATIII缺乏症很少见（1：2–1：5），许多临床情况（例如围手术期出血，休克，肝硬化，血液透析本身）可导致ATIII水平降低并最终导致抗凝治疗效率低下肝素可减少过滤器的使用寿命。
肝素抗性也可以独立于ATIII而发展。原因是肝素与各种肝素结合分子（例如PF4，胶原蛋白，生长因子）或酶（例如弹性蛋白酶）的结合。此外，尤其是在心脏外科手术患者中，经常观察到VIII因子水平升高。然后，肝素与因子VIII的结合可以促进肝素耐药性的发展。肝素耐药性可能导致CRRT的抗凝无效，并导致过滤器使用寿命缩短。
临床实践
在CRRT期间，可以通过单独的管线或直接将肝素注入体外回路。在大多数情况下，选择直接输注到CRRT回路的动脉端。基本原理是，最高的肝素浓度存在于预滤器部位，因此在主要激活凝血系统的部位。但是，这种应用模式的独特优势尚未得到证实。肝素作用可以通过aPTT测量来控制，也可以通过ACT作为即时检验来控制。目标范围是在考虑患者出血风险的前提下制定的，可能会有很大差异。
低分子量肝素
与UFH相比，低分子量肝素（LMWH）与肝素结合蛋白的结合程度较小。此外，与UFH相比，它们与IIa的结合更主要是结合Xa因子。患有肾功能衰竭的患者可通过肾脏消除LMWH，并延长其生物学半衰期。因此，过量用药的风险很高。在CVVH期间，大多数LMWH并未在临床上相关的去除程度。因此，通过每日测量抗Xa活性来监测LMWH的抗凝作用至关重要。推荐的抗Xa活性范围是0.25至0.35IU/ml。抗Xa测试价格昂贵，医院中通常一天24小时都无法使用。因此，使用LMWH严格控制抗凝作用是不可行的。此外，LMWH不能被鱼精蛋白完全拮抗。
只有少数研究研究了LMWH在CRRT中的疗效。Joannidis等。结果表明，与依诺肝素相比，UFH在出血事件上没有差异。值得注意的是，每天都控制抗Xa活性，并相应调整依诺肝素的剂量。尽管与肝素相比，依诺肝素的过滤器寿命显著延长（22vs.31h；p0.），但这两种技术的总寿命都很短且令人失望。在另一项研究中，LMWH和UFH组的过滤器寿命相同，而LMWH组的过滤器成本更高。由于CRRT中有关LMWH的数据很少，因此无法就其使用提出最终建议。
直接凝血酶抑制剂
阿加曲班是IIa因子（凝血酶）的直接抑制剂。它是衍生自l-精氨酸的小分子，分子大小为Da。它在肝脏中代谢并分泌胆汁。阿加曲班的半衰期为45分钟，因此在停止连续输注后2-4小时其抗凝作用就会减弱。
阿加曲班可以为应用抗凝在CRRT患者HIT-II。Link及其同事在30例HIT-II阳性患者中进行的一项研究中，阿加曲班被用作CRRT的抗凝剂。2名患者发生了少量出血，但没有患者出现大出血。然而，总体平均过滤器通畅时间只有24小时。
另一种直接的凝血酶抑制剂是重组水蛭素，它也被批准用于治疗HIT-II。水蛭素通过肾脏消除。肾功能不全患者的正常半衰期为1-2小时，可延长至50小时。水蛭素的分子量为Da，因此既不通过血液透析也不能通过血液滤过可靠地去除。一种解毒剂不存在。水蛭素的抗凝作用不能通过aPTT可靠地估算，因为该关系不是线性的。该蝰蛇毒凝血时间（ECT）是更可靠;但是，ECT医院都没有提供。水蛭素在CRRT期间被连续输注，但过滤器的运行时间很短，并且出血并发症的发生率高达38％。迄今为止，只有一项前瞻性随机对照试验（RCT）将阿加曲班和水hi素对HIT-II患者的CVVHD进行比较。过滤器的运行时间没有变化，即使用阿加曲班为32小时，使用水and素为27小时。在该试验中，以及在其他观察性研究中，水蛭素的相关出血发生率更高（OR3.9）。此外，某些患者还会产生水蛭素抗体，从而进一步增加出血风险。
总之，对于需要抗凝的HIT阳性患者，阿加曲班是CRRT中首选的抗凝剂。值得注意的是，仅RCA是不够的，因为HIT-II需要有效的抗凝作用才能停止凝结激活并防止血栓形成和血栓栓塞。在这种情况下，值得注意的是，RCA通常不足以防止HIT-II患者的滤血器凝结。因此，在RCA-CRRT期间重复滤膜凝结可能是HIT-II的早期临床征象。它应触发诊断检查以排除此类患者的HIT-II。
局部抗凝
CRRT最广泛使用的抗凝方式是全身性肝素。但是，最近几十年来，已经测试了多种抗凝策略。主要重点是开发仅使回路抗凝而不使患者抗凝的技术。后一种技术称为区域抗凝技术。在这里，我们描述RHPA和RCA。
肝素-鱼精蛋白抗凝
RHPA是通过将UFH输注到体外循环的动脉管路中，然后连续注入精蛋白后过滤器而实现的。鱼精蛋白的剂量必须有效地结合预过滤器注入的UFH。该方法需要在循环中和系统地测量aPTT。循环aPTT应该加倍，而全身性aPTT应该在正常范围内。在临床实践中，会出现一些处理问题。肝素-鱼精蛋白复合物被网状内皮系统吸收并分解。然后将两种物质释放到体循环中并重新活化。该消除半衰期肝素和鱼精蛋白的含量差异很大。因此，肝素-鱼精蛋白输注的比例不是恒定的，必须经常调整。拮抗预先过滤的输注肝素所需的鱼精蛋白的过滤后剂量的计算是困难的。另外，鱼精蛋白会产生严重的不良反应，包括血管舒张和低血压，补体因子，组胺和其他炎症介质的释放。鱼精蛋白可能会导致肺动脉高压和右心衰竭。最重要的是，它也可能损害凝血本身。
在小型研究中，RHPA被认为是可行的，但并不优于对照组。在ANZICS组的一项前瞻性随机试验中，将RHPA与RCA进行了比较。该研究包括名患者和个CRRT回路。RHPA和RCA组在基线人口统计学和临床特征方面没有差异。APACHEII平均得分为25，儿茶酚胺68％的患者需要进行治疗，而73％的患者需要机械通气。RHPA组和RCA组之间的任何临床结局参数均无统计学差异。医院死亡率分别为29％和31％。与RCA相比，RHPA患者滤过血凝块的OR显著增加（OR2.03；[CI1.36–3.03]）。使用RHPA时，RCA的平均循环寿命为39.2和22.8h（p0.）。RHPA组有明显更严重的不良反应（11比3，p=0.），导致研究治疗中断。
总之，总结现有数据后，区域肝素-鱼精蛋白抗凝治疗是一项复杂的干预措施，具有很高的不良反应风险。它不优于其他技术，并且-直接比较-不如RCA。因此，RHPA不推荐用于临床实践。
柠檬酸局部抗凝
背景和技术方面
Mehta等人在年首次描述了CRRT的RCA。用于连续动静脉血液透析。该小组使用4％的柠檬酸钠溶液作为抗凝剂，并采用每小时1L的透析液流速。显示了RCA的技术可行性以及使用柠檬酸盐的滤芯使用寿命更长的明显趋势。但是，由于患者人数少，差异不明显。
从那时起，RCA被广泛研究。2年7月在PubMed上进行的搜索产生了关于该主题的多篇论文。RCA协议可不仅用于连续静脉-静脉血液透析（RCA-CVVHD），连续性静脉-静脉血液滤过（RCA-CVVH），连续性静脉-静脉血液透析（RCA-CVVHDF），但也用于血浆置换和所谓的肝透析治疗。
RCA的基本原理是减少体外回路中的离子钙（iCa）。iCa是凝血级联反应许多步骤中必不可少的辅助因子。柠檬酸通过以可逆的方式螯合降低iCa。柠檬酸盐通常在回路与血管通路连接后直接注入到最近端的体外回路中。在CVVH中，替代液中通常包含柠檬酸盐。后一种方法需要前稀释CVVH设置。该输注速率单独或作为替代液一部分的柠檬酸盐的比例与血液流速成正比，并取决于所用柠檬酸盐溶液的浓度。透析回路中iCa的目标范围是0.25–0.4mmol/L，这需要血液中柠檬酸盐的浓度约为4mmol/L。
柠檬酸盐-钙复合物具有道尔顿的分子量。因此，在第一次通过过程中，血液过滤器最多可去除注入的柠檬酸钙复合物的50％。为了避免负钙平衡并补偿这些损失，大多数但并非所有方案都建议输注钙。
血液过滤器无法清除的柠檬酸钙复合物进入体循环。在那里，这些复合物解离，柠檬酸盐主要通过克雷布斯循环在肝细胞中代谢。在该途径的末端，一分子柠檬酸盐产生一些能量，但三分子碳酸氢盐。因此，最重要的是，柠檬酸盐同时充当抗凝剂和缓冲剂碱。靶向酸碱控制时必须考虑到这一点。代谢性碱中毒可能是RCA的不良反应。
抗凝功效应通过测量回路中的iCa水平来控制，通常是从位于滤血器后面的端口测量。目标水平为0.25–0.4mmol/L，因为在此范围内，血浆凝结级联几乎被完全阻止。
对于使用当前可用的血气分析仪进行的iCa测量的精度存在一些担忧。现代血气分析仪在非常低的浓度下测量iCa时精度较低，在某些情况下，后过滤器样品中iCa的测量值可能会在监测RCA时产生误导性信息。尽管存在这些担忧，大多数柠檬酸盐协议在使用这些分析仪时仍能很好地工作，但是制造商仍应致力于提高其设备的准确性。
为了在全身循环中维持iCa的生理水平，建议定期从患者血液中测量iCa。然后根据维持中性钙平衡来调节钙取代率。
RCA和死亡率
尽管已证明RCA对多种临床参数具有积极作用，但直到今天，与全身抗凝相比，RCA均未降低死亡率。一项小型研究表明，与萘哌林相比，RCA的死亡率降低。不幸的是，该研究动力不足，结果从未得到证实。为了回答这个问题，目前正在执行一项前瞻性RCT，将RCA与全身性肝素抗凝治疗进行比较，并针对1例以上的患者（临床试验.govNCT）。
RCA和过滤器寿命
许多观察性RCT均将RCA与全身性抗凝模式进行了比较。RCA最显著的效果是延长了过滤器的使用寿命。在最近的荟萃分析中，总结了来自11例RCT的例患者的数据。与RHPA（HR0.52，CI0.35–0.77;p=0.）和全身肝素（HR0.76，CI0.59–0.98;p=0.04）相比，RCA降低了循环丢失的风险。尽管一般来说这些结论是结论性的，但柠檬酸盐方案之间存在异质性，循环生存时间是否延长取决于方案的质量。
在一项早期研究中，RCA在稀释后的CVVH中进行，并与LMWH（即萘达帕林）进行比较。CVVH的血液流量为ml/min，滤液流量为4ml/h。患者接受了调整体重的萘达帕林，但未进行抗Xa监测。柠檬酸盐的目标剂量为3mmol/L血液。两组的平均循环生存时间为26–27h，无显著差异。这不足为奇，因为3mmol/L的柠檬酸盐剂量太低而无法将iCa降低至目标水平。由于该方案不包括体外回路中iCa的测量，因此无法调整抗凝剂。因此，这种早期柠檬酸盐方案不能有效地提供有效的抗凝作用。
在另一个使用血液透析滤过的RCT中，研究了一种既可调节全身肝素又可调节柠檬酸的算法。在接受肝素的患者中，每6小时抽一次aPTT。根据预定义的诺模图，调整肝素剂量以维持40-45s的aPTT。还每6小时调整一次柠檬酸盐的注入量，以使后过滤器的iCa保持在0.25至0.35mmol/L之间。第一个重要观察结果是，使用RCA时，所有回路中的17％会运行72小时，但没有肝素抗凝（p0.）。在82％的肝素系统中和31％的RCA中，凝血是终止治疗的原因（p0.）。滤血器的平均生存时间为15小时对60小时（p0.1）。因此，具有调整柠檬酸剂量的算法的方案优于固定方案。
RCA也用于CVVHD,Morgera首次发布的“柏林协议”给出了明确的建议，以适应回路中iCa测量后的柠檬酸盐剂量。在他们的第一篇出版物中，作者描述了中值过滤器运行时间为62小时。正在进行的工作在大量处理中也显示出出色的过滤器通畅性和有效的代谢控制。在最近一项针对位不同程度肝功能不全患者的一项多中心试验中，最终，无凝集的72小时滤过器存活率为96％。
总之，并非所有柠檬酸盐方案都同样有效。但是，如果为后过滤器的iCa水平定义了一个明确的目标范围，并且在回路中进行iCa测量后存在用于调整柠檬酸盐剂量的算法，则在过滤器寿命和降低的过滤器或循环凝结率方面，RCA优于肝素(图2)。
出血和输血要求
RCA最明显的优势是避免有出血风险的患者进行全身性抗凝治疗。大量的观察性研究和RCT研究了与全身抗凝相比，RCA的出血并发症和输血是否减少。值得注意的是，在所有RCT中，均排除了出血风险增加的患者，因此很可能低估了RCA对出血和输血的真实作用。
比较UFH和RCA在CVVH中的疗效和安全性的首批前瞻性RCT之一于年发表。患者被随机分配至全身性肝素或RCA，有资格进行第二次CVVH的患者交叉接受另一种研究药物设计直到第四循环。分析的回路数为49。仅在肝素抗凝治疗期间发生大出血。柠檬酸盐的输血速率（每单位CVVH的红细胞填充量）为0.2，肝素为1.0（p=0.8）。
在名患者的RCT中，将LMWH的全身抗凝与CVVH中的RCA进行了比较。萘达帕林需要停药的不良反应更为频繁（p0.）。与萘普林（16/）相比，RCA（6/97）的出血并发症无统计学意义。每CVVH天输注的红细胞单位的中位数为RCA为0.27，LMWH为0.36。
在使用血液透析滤过的前瞻性RCT中，将RCA与全身肝素进行了46例患者的比较。该协议提供了严格的算法来调节抗凝作用。每天至少必须进行四次凝血检查。目标aPTT为40-45s。尽管进行了严格的控制和调整，出血仍是肝素组的主要并发症，在61.5％的患者中发生，而RCA则为15％（p0.01）。最重要的出血部位是胃肠道，但也有颅内出血。
目前，只有一项非随机的观察性研究来调查具有高出血风险的心脏手术患者的RCA。该研究组由33例患者组成，他们从无抗凝或全身性肝素的血液滤过转为RCA。值得注意的是，与全身性肝素和不进行抗凝治疗相比，改用RCA可使输血量显著降低50％以上。
在最近的荟萃分析中，已经汇总了有关出血并发症的数据。不幸的是，在所有荟萃分析中，仅分析了出血并发症，而未分析输血要求。现在的数据来自名患者和14项研究。与任何全身性抗凝治疗相比，RCA降低了出血风险，危险比为0.31（CI0.19–0.51，p0.01）。
除了明显的出血以外，其他原因还可能导致失血和CRRT期间需要输血红细胞。经常被低估的失血原因是过滤器或循环凝结。回路的凝结经常突然发生而没有重新输血的机会。总的来说，管路系统和血液过滤器的填充量总计可达mL。因此，没有再输血的凝结系统相当于损失了约一个单位的包装红细胞。对于经常发生全身性抗凝治疗的滤过器凝块频繁且滤器运行时间低于24小时的患者，即使没有严重的出血并发症，也可能发生大量输血需求。
总之，与全身抗凝相比，RCA显著降低了出血风险和最可能的输血需求（图1）。
代谢控制
任何RRT的主要目标都是提供有效的体积控制，足够的溶质清除率以及电解质和pH值控制，同时避免不良影响。
可以独立于透析剂量而实现体积控制，但溶质清除率是所输送透析剂量的函数。RCA延长了过滤器的运行时间并减少了停机时间，因此可以帮助提供有效的透析剂量。在所有研究中，RCA的总体溶质清除率均已足够，此处将不进行详细讨论。但是，在大多数研究全身抗凝治疗方案的研究中，规定的透析剂量和所提供的透析剂量之间存在一定差距。最重要的原因是循环故障和凝块导致意外停机。只有一项使用RCA进行CVVHD的研究表明，处方剂量和输送剂量之间没有差异。直到今天，这是一个独特的观察结果，其解释是可靠且延长的过滤器运行时间。
控制pH值和补偿肾脏代谢性酸中毒是另一个重要目标。在常规CRRT中，替代液或透析液含有高浓度的碳酸氢盐（通常为32–35mmol/L）以补偿代谢性酸中毒。这些解决方案是在透析剂量远低于今天的剂量（即1.0或1.5）时设计的。仅l/h。根据当今的建议，针对较高的透析剂量，经过几天的治疗，酸中毒可能会发生过度补偿。
在RCA中，柠檬酸盐代谢为碳酸氢盐，并用作缓冲物质。RCA期间的缓冲液容量取决于给予患者的柠檬酸盐负荷，透析液或替代液中缓冲液碱的浓度以及透析液或替代液的周转率。
因此，任何RCA协议的重要组成部分都是提供一种全面的算法，通过调节不同组件的流速来控制酸碱状态。鉴于当今可用的协议数量众多，对每种协议的全面分析超出了本文的范围。但是，很明显，并非所有协议或解决方案都有效。在一项针对33例RCA的研究中，酸中毒并不能得到补偿，并且27/33例患者需要再次注入碳酸氢盐。在RCA-CVVH试验中，以32ml/kg/h的透析剂量显示了相似的结果。尽管剂量很高，但仅通过继续连续注入碳酸氢盐即可解决酸中毒。
相反，某些替代液显然含有过多的柠檬酸盐。在治疗72小时后使用此类溶液进行的RCT中，血清碳酸氢盐已升高至31mmol/L，患者变得高碳酸血症。当使用柠檬酸盐含量较低的溶液时，不会发生这种并发症。
RCA的另一种方法是RCA-CVVHD，分别输注4％柠檬酸盐溶液。使用此协议，柠檬酸盐负荷主要是血流量的函数。透析液是适合的并且包含降低浓度的碳酸氢盐以补偿由柠檬酸盐的代谢产生的碳酸氢盐。通过该方案，可以通过改变血液与透析液流量的比率来双向调节pH，即控制代谢性酸中毒和碱中毒。方案建议将任一流速的20％更改以使血清碳酸氢盐的差异约为4mmol/L。该方案为大多数患者提供了出色的酸碱控制。还对透析剂量接近50mL/kg/h的大剂量治疗进行了研究，因为那里发生碱中毒的风险可能更高。观察到了碱中毒的趋势，但是可以通过遵循推荐的算法来补偿。遗憾的是，迄今为止，尚无预期的RCT将该协议与其他协议进行比较。
最近的荟萃分析最终解决了代谢性碱中毒的问题。对最近六项前瞻性RCT的分析表明，与全身性抗凝治疗相比，RCA不会增加碱中毒的风险。
但是，必须记住，“柠檬酸抗凝”可能会根据所使用的方案而具有不同的代谢作用。因此，在开始首次治疗之前，必须仔细研究给定方案的详细信息。
钙稳态
使用RCA，可能会对血清钙水平和钙稳态产生重大影响。乍一看，柠檬酸盐注入体外循环后血清低钙血症的风险似乎很明显。在大多数研究中，低血钙被描述为不良反应。但是，低钙血症通常是轻度的，可以通过增加钙的替代率或单次钙大剂量来调整。
某些RCA方案甚至可以在没有额外钙补充的情况下应用，因为使用了含钙的替代物或透析液，或者因为柠檬酸盐的总剂量低。从生理学角度来看，严重低钙血症的风险较低。CRRT期间的血液流速在-mL/min的范围内。这种血液在腔静脉中混合，其血液量等于心输出量，即4-5L/min，钙水平正常。考虑到质量平衡，即使从回路返回的血液的iCa水平非常低，iCa的水平也会恢复到正常水平。尽管如此，所有荟萃分析均清楚地表明，RCA降低了低钙血症的风险。
使用RCA，可以通过滤血器去除大量的钙，成为柠檬酸钙复合物。在治疗期间必须保持中性的钙平衡，因为持续的钙流失和负的钙平衡会激活甲状旁腺并增加甲状旁腺激素的水平。然后，钙从骨骼中释放出来，并发生缓慢而连续的脱钙现象。传统的血液分析无法检测到该过程，因为iCa和总钙将通过激活激素系统而恢复正常。因此，经过长期的治疗，已经描述了骨折。在这种情况下，当针对iCa的血清水平在0.8至1.1mmol/L之间时，必须提请注意，因为这样钙平衡很可能会变负，并且甲状旁腺激素水平会升高。前瞻性研究针对30位RCA-CVVD患者，其靶向生理系统iCa在1.12之间。和1.20mmol/L表明甲状旁腺激素水平没有明显变化。因此，将全身性iCa维持在生理范围内与稳定的甲状旁腺激素水平有关，并可以避免脱钙。
柠檬酸盐积累
柠檬酸主要在肝细胞的克雷布斯循环中代谢。在新陈代谢受损的情况下，可能会积累柠檬酸盐。因此，需要尽早检测柠檬酸盐的蓄积并调整RCA或在必要时切换至其他抗凝方案。
在新陈代谢降低的情况下，患者血液中的柠檬酸盐水平会升高。然后，柠檬酸盐结合的钙保持螯合并且不释放。柠檬酸盐蓄积的第一个迹象是系统性iCa降低和钙替代的需求增加，以将iCa维持在生理范围内。大多数RCA协议提供了在这种情况下如何进行处理的建议。如果钙的替代率超过预期的需求，某些机器还会在显示屏上显示警告。
对于患有RCA的患者，应每天至少测量一次血清总钙。在柠檬酸盐积累的情况下，总钙将增加，因为柠檬酸盐结合的钙部分被添加到iCa和蛋白质结合的钙中。如果iCa/总Ca的比例超过2.5，则可能会积累柠檬酸盐。一项直接测量患者血液中柠檬酸根的小型研究证实，与多种其他参数相比，总Ca/iCa的增加是柠檬酸根积累的最佳预测指标。
随着不断的积累和新陈代谢的失败，生成的碳酸氢盐减少了。因此，柠檬酸盐蓄积的另一个迹象是代谢性酸中毒。
柠檬酸盐是能量代谢的中间产物，本身无毒，其升高的水平尚未与不良反应相关。然而，其蓄积和连续的低iCa可能会降低心脏收缩力或引起心律不齐以及全身性离子性低钙血症的其他症状。在轻度病例中，通过降低柠檬酸盐剂量（即降低血液中的目标柠檬酸盐浓度并在体外回路中接受较高的iCa水平）来减少柠檬酸盐负荷就足够了，并且可以继续进行RCA。伴随不断累积和严重的离子性低钙血症，应停止RCA。
柠檬酸盐蓄积的发生率和结局的最大研究是在柏林Charite医院分析了例未经选择的接受RCA-CVVHD治疗的患者的临床过程。全身性iCa降低，钙替代需求增加，总Ca/iCa比升高和代谢性酸中毒被评估为柠檬酸盐蓄积的迹象。名患者中有32名发生了柠檬酸盐累积的代谢征象（2.99％）。所有患者均病情严重，APACHE-II评分为34±10。尽管钙替代率增加至初始剂量的％±26％，但全身iCa降至1.01±0.10mmol/L。平均总Ca/iCa比增加到2.51±0.54。所有32例患者均具有严重的乳酸性酸中毒（pH7.20±0.11，乳酸±61mg/dL）的耐药性休克，所有患者均死亡。
在另一项针对名RCA患者的研究中，经过多变量分析后，总iCA比值被确定为28天死亡率的独立预测指标。RCA第3天的总Ca/iCa比2.4独立地预测死亡率显著增加。在第28天，这些患者均未存活。值得注意的是，无论血尿素氮和平均过滤器通畅性如何，柠檬酸盐抗凝的疗效和出血发作所评估的安全性在有或无高比率的患者之间均无显著差异。
总之，在接受RCA的患者中，大于2.5的总iCA比值升高表明柠檬酸盐蓄积。在未选择的ICU患者中，这种不良反应的总发生率接近3％。在最严重的患者中发现了这种病，主要是与严重的乳酸性酸中毒同时发生，这是细胞代谢明显受损的征兆。在两项大型研究中，这些患者的死亡率为％。因此，临床上相关且持久的柠檬酸盐蓄积显然是休克后新陈代谢不可逆转受损的指标。因此，它比疾病实体本身更是一种预后工具。
肝功能障碍
肝功能不全或衰竭最初被认为是RCA的禁忌症，因为柠檬酸盐主要在肝柠檬酸循环中代谢。重症肝功能不全患者的柠檬酸盐清除率降低。因此，早期的临床观察引起了人们对肝功能衰竭时RCA的安全性和有效性的担忧。但是，凝血功能通常在肝功能障碍中受损，出血风险很高。因此，肝功能受损（LF）的患者也可通过避免滤膜凝结和出血而特别受益于RCA。
与对照组相比，对例肝功能衰竭患者的RCA-CVVHD期间总Ca/iCa比值升高所识别的柠檬酸盐蓄积的发生率和临床意义进行了回顾性研究。在正常LF或轻度肝功能不全的患者中，未观察到总Ca/iCa比升高。在严重的肝功能衰竭（定义为血清胆红素7mg/dl）中，发生率高的3.4发生在33％。但是，三分之二的患者对RCA的耐受性良好。死亡的唯一独立危险因素是总的/iCa比率增加，而没有升高比率的肝衰竭则没有。
在一项回顾性研究中，对例肝功能不全的患者进行了RCA期间的代谢并发症评估。根据患者的MELD评分将其分为四组（17-31、32-37、38-45，45）。死亡率在第四组最高（MELD评分44）。作者观察到IV组的pH，碳酸氢根水平和血清iCa略低；但是，总体补偿是可以接受的。最重要的是，没有一个患者由于柠檬酸盐蓄积或代谢紊乱而需要终止RCA。
前瞻性评估了名不同程度肝功能不全患者的RCA-CVVHD安全性和有效性。在一项多中心，前瞻性，观察性研究中，安全性的终点是严重酸中毒或碱中毒（pH7.2或7.55）和严重低血钙或高钙血症（iCa0.9或1.5mmol/L）。功效的终点是过滤器寿命。根据基线血清胆红素对患者分组（正常LF2mg/dl，轻度LF2-7mg/dl，重度LF7mg/dl）。三组患者的安全终点频率均无差异，只有三名患者的柠檬酸盐代谢受损。在其中两个中，RCA以降低的柠檬酸盐剂量继续给药，并且蓄积被逆转。第3例患者有严重的移植物抗宿主反应以下干细胞移植。他死于多器官功能衰竭。这项研究证实了先前的数据，RCA可以安全地用于具有不同程度肝功能障碍的患者。这也表明，在柠檬酸盐蓄积的情况下，RCA不能立即停止，而在某些患者中可以降低柠檬酸盐剂量继续进行。
最后，RCA被用于肝移植后的AKI患者的抗凝治疗。Saner等。研究了68位患者的RCA-CVVHD方案。MELD评分为23，RCA-CVVHD中位治疗时间为8天，所有患者均耐受RCA而无相关代谢副作用。RCA也已被MARS和Prometheus安全地用于肝支持治疗。
因此，肝功能衰竭本身并不是RCA的禁忌症，患有肝病的患者可以从这项技术中受益。如果发生柠檬酸盐积聚，首先，需要降低柠檬酸盐负荷。然而，必须密切监测患者的柠檬酸盐蓄积迹象，在某些情况下，有必要转向其他抗凝技术。
RCA和低氧血症
柠檬酸盐的代谢途径是氧依赖性的。因此，严重的低氧血症可能会损害该周期。一项小型研究比较了肝功能不全（血清胆红素21.5mg/dl）与严重低氧血症性ARDS组的RCA。在肝功能不全的患者中，RCA可以很好地补偿代谢性酸中毒，并且不会发生低钙血症。在低氧血症患者（PaOmmHg）中，RCA期间代谢性酸中毒加重，所有患者均发生低钙血症。这项研究清楚地表明，低氧血症是柠檬酸盐蓄积的危险因素，RCA可能无法耐受，而胆红素升高作为肝功能障碍的指标则不那么重要。
与治疗有关的费用和工作量
RCA通过柠檬酸盐和钙溶液增加了成本，在某些方案中，由于更昂贵的替代/透析液，RCA也增加了成本。另一方面，管道系统和血液过滤器的成本以及与出血和输血相关的成本将降低。然而，最重要的成本降低是减少了工作人员的工作量。许多国家/地区存在ICU护理人员短缺的问题，而在凝结后不建立新循环所节省的时间可用于直接的患者护理。由于各国的报销系统不同，因此很难对总体成本进行一般比较。但是，一些研究表明，与全身性抗凝治疗相比，RCA的费用降低了，范围从每个治疗疗程约26美元到美元。详细的分析表明，这主要是由于过滤器和护士工资的成本降低了50％引起的。
结论
RCA安全，有效且具有成本效益，可以推荐给大多数患者作为标准。患有严重肝功能衰竭，严重低氧血症和乳酸性酸中毒休克的患者存在柠檬酸盐蓄积的风险。这些患者中柠檬酸盐的积累可以通过仔细和密切的监测来确定。在某些情况下，可以使用修改后的设置继续执行RCA，而在某些情况下，则需要切换到其他抗凝技术。对于HIT-II患者，考虑到有限的数据，可以推荐阿加曲班。
总结
连续性肾脏替代疗法需要对体外回路进行有效的抗凝作用，以避免过滤器凝结并确保提供有效的透析剂量。
可以使用不同的全身抗凝模式，包括全身肝素抗凝。所有全身性抗凝模式均与明显的不良反应有关。最重要的是出血并发症。
目前，对于HIT-II患者，阿加曲班似乎是抗凝的方式，其不良反应率最低。
柠檬酸局部抗凝优于全身抗凝，因为它延长了过滤器的运行时间并减少了出血并发症。
RCA的不良反应是柠檬酸盐蓄积和低/高钙血症。密切和仔细的监测通常可以减少柠檬酸剂量继续进行RCA。
有低氧血症，严重乳酸性酸中毒和休克的患者有发生不良反应的风险。
对于大多数需要CRRT的危重患者，可以推荐局部柠檬酸抗凝治疗。
未来的研究方向
需要进行前瞻性随机试验，以评估不同的RRT技术和抗凝模式对相关结果参数（包括死亡率和肾功能恢复）的影响。
技术发展应着眼于改变滤血器和管路系统的表面结构，以避免激活凝血系统。这样，在不进行任何抗凝的情况下进行血液净化可能变得可行。
应该使用现代技术来开发具有集成传感器和闭环控制以及柠檬酸和钙剂量调节的自动RCA。
---BestPractResClinAnaesthesiol.2Sep;31(3):-.
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