未经授权，不得转载
阿加曲班一水合物的合成工艺改进
ImprovedSyntheticProcessofArgatrobanMonohydrate
吴空1，张立1，张乃华1，裴洪凤1，张贵民1,2*
(1.山东新时代药业有限公司，山东临沂；2.山东省药物国际化工程实验室，山东临沂)
摘要：本研究对阿加曲班一水合物(1)的合成工艺进行了改进。NG-叔丁氧羰基-N2-硝基-L-精氨酸与(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯(2)缩合、脱保护后得(2R,4R)-1-[(S)-5-(3-硝基胍基)-2-氨基戊酰基]-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯盐酸盐(4)，反应中以1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)为缩合剂，不使用活化试剂或有机碱，这使得关环杂质(S)-1-[3-(2,5-二氧代唑烷-4-基)丙基]-3-硝基胍(8)由20.16％降低至2.64％，2步收率由60％提高至87％。以N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)为缚酸剂，4与3-甲基-8-喹啉磺酰氯发生磺酰胺化反应，再以碳酸钾为碱进行酯水解得到(2R,4R)-4-甲基-1-[(S)-2-(3-甲基喹啉-8-磺酰胺基)-5-(3-硝基胍基)戊酰基]哌啶-2-甲酸(6)，反应中使用空间位阻大的DIPEA代替三乙胺，避免了亲核杂质3-甲基-8-喹啉磺酰乙胺(9)和3-甲基-8-喹啉磺酰二乙胺(10)的生成。6再经Pd/C催化氢化还原得到1。改进后的工艺操作简单，产品纯度达99.95％，总收率49％，适合工业化生产。
关键词：阿加曲班一水合物；凝血酶抑制剂；EDCI；工艺改进
以下为文章节选阿加曲班一水合物(argatrobanmonohydrate，1)，化学名为(2R,4R)-4-甲基-1-[N2-(R,S)-3-甲基-1,2,3,4-四氢-8-喹啉磺酰基-L-精氨酰基]-2-哌啶羧酸一水合物，是由日本三菱(Mitsubishi)化学研究所研制的一种新型凝血酶抑制剂，能可逆性与凝血酶的活性位点结合产生抗凝作用，临床用于治疗缺血性脑梗死，于年2月在日本首次上市[1—2]。1合成路线已有文献综述[3]，根据起始物料N2-硝基-L-精氨酸中的氨基是否被叔丁氧羰基(Boc)保护大致可分为氨基保护法和非保护法两大类，其中氨基保护法是以(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯(2)为起始物料，与NG-叔丁氧羰基-N2-硝基-L-精氨酸缩合后脱Boc生成(2R,4R)-1-[(S)-5-(3-硝基胍基)-2-氨基戊酰基]-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯盐酸盐(4)，4与3-甲基-8-喹啉磺酰氯缩合后，经水解、Pd/C催化氢化还原并脱硝基得到1[4—6]。此法条件温和、操作简单，但副反应较多，总收率仅38％。以下是文章全文：
作者简介：吴空(—)，男，博士，工程师，从事药物研发工作。
E-mail：
.