结直肠癌是全世界最常见的消化道恶性肿瘤，具有很高的发病率和死亡率。目前，治疗结直肠癌主要通过手术切除及放化疗等临床治疗方法具有很大毒副作用。因此，发现新的药物靶标，开发高效低毒性疗法和合理药物组合治疗结直肠癌十分必要。近日，上海交通大学医学院张健教授医院刘辰莹副研究员团队成员合作，在《Theranostics》(IF
.)上发表题为Small-moleculeactivatingSIRT6elicitstherapeuticeffectsandsynergisticallypromotesanti-tumoractivityofvitaminD3incoloctalcancer的研究成果，发现了长寿基因SIRT6的变构小分子激动剂MDL-，在多种结直肠癌体外、体内和临床前模型中均具有很好的抗增殖作用，并且可以协同增强维生素D3的抗肿瘤活性。该研究工作充分证明了小分子激动剂靶向SIRT6是一种很有前景的治疗结直肠癌的策略，也为该靶标药物开发提供了优质的先导化合物基础，有望向临床转化。
表观遗传异常会引起肿瘤、衰老、糖脂代谢异常、神经退行性等疾病。表观遗传药物可以维持基因组稳定性，与传统治疗相比毒副作用小，成为药物开发的热点。其中表观遗传组蛋白乙酰化广泛调控多种生理功能和病理机制，因此各大科研院所和制药企业一直致力于针对组蛋白乙酰化位点，设计高选择性高效的小分子。SIRT6是组蛋白去乙酰化酶Sirtuin家族中的一个成员，主要通过组蛋白H3K9Ac，H3K18Ac和H3K56Ac去乙酰化，参与肿瘤生成、DNA修复、衰老、代谢和炎症等疾病。临床研究发现，SIRT6在结直肠癌肿瘤样本中广泛病理性下调，并与肿瘤发生发展和预后不良密切相关，但其在结直肠癌中的作用机制和药理作用仍不清楚，并且其激动剂在结肠癌治疗中的转化潜力尚未揭示。
该论文研究人员基于前期报道的首个具有细胞活性的SIRT6小分子激动剂，通过不断药物化学优化，获得了具有高选择性、高效低毒的SIRT6激动剂MDL-，通过特异性激活SIRT6组蛋白去乙酰化活性，在多种结直肠癌细胞系，病人3D类器官（PDO），体内细胞和病人样本移植瘤模型（CDX和PDX）以及自发性APCmin/+模型上，均表现出很好的抗癌活性。并且，研究人员利用MDL-，在机制上发现了CYP24A1是SIRT6下游潜在的靶基因，通过组蛋白H3的去乙酰化活性，有效抑制CYP24A1的转录发挥抑癌作用。研究人员在此基础上设计了联合用药策略，发现MDL-在体外体内模型上协同增强维生素D3的抗结直肠癌作用。
总的来说，该项研究提供了未来支持临床前研究的一种有前途的先导化合物，利用类药性SIRT6小分子激动剂作为有效的药理学探针，证实了激活SIRT6组蛋白去乙酰化治疗结直肠癌中的潜在临床转化价值，未来SIRT6激动剂有望在其他肿瘤、神经炎症、糖脂代谢异常、衰老等疾病有优异的表现。
上海交通大学医学院张医院刘辰莹副研究员为文章的共同通讯作者，基础医学院张健课题组博士生商佳琳、陈颖毅，医院崔龙课题组博士生朱哲慧为本文共同第一作者。
参考文献：
1.ShangJ,ZhuZ,ChenY,SongJ,HuangY,SongK,ZhongJ,XuX,WeiJ,WangC,CuiL,LiuCY,ZhangJ.Small-moleculeactivatingSIRT6elicitstherapeuticeffectsandsynergisticallypromotesanti-tumoractivityofvitaminD3incoloctalcancer.Theranostics;10(13):-.
2.HuangZ,ZhaoJ,DengW,ChenY,ShangJ,SongK,etal.IdentificationofacellularlyactiveSIRT6allostericactivator.NatuChemicalBiology;14:-.
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